Upadacitinibe para o tratamento de pacientes adultos com artrite reumatoide ativa moderada a grave / Upadacitinibe for or treatment of adult patients with moderate to severe ative rheumatoid arthritis

CONTEXTO: A artrite reumatoide (AR) é uma doença inflamatória de natureza imunomediada, sistêmica, crônica e progressiva, sendo associada a importante impacto socioeconômico e carga relevante para os pacientes e para a sociedade. Embora a meta de tratamento da AR seja o alcance da remissão clínica sustentada (ou alternativamente, a baixa atividade da doença), existe uma proporção considerável de pacientes que não atingem tal resposta com os tratamentos disponíveis e que continuam a lidar com os impactos da doença ativa em suas vidas. Por fim, deve-se considerar que a AR é uma doença complexa e heterogênea, cujo controle requer ampla oferta de opções terapêuticas, com mecanismos de ação diversos, a fim de garantir alternativas efetivas para todos os pacientes. Neste cenário, os inibidores de Janus Quinases (JAK), que agem especificamente na via de sinalização intracelular JAK/STAT, como o upadacitinibe, têm sido propostos como alternativas efetivas às terapias biológicas já existentes. A via de sinalização JAK/STAT constitui um sistema complexo envolvido na imunorregulação e transdução de citocinas chaves envol

Informe de evaluación científica en la evidencia disponible: mielofibrosis / Scientific evaluation report on the available evidence: myelofibrosis

INTRODUCCIÓN: La mielofibrosis es una neoplasia mieloproliferativa crónica, caracterizada por la proliferación desregulada de células mieloides de variable madurez morfológica y eficacia hematopoyética. Esta condición tiene como resultado eritropoyesis ineficaz, producción de citocinas dentro del microambiente medular y deposición reactiva de fibrosas de tejido conectivo (reticulina o colágeno) en la médula ósea. La mielofibrosis ocurre principalmente en adultos de mediana edad y adultos mayores, con una ligera preponderancia en hombres (60%). La sobrevida a 3 años es alrededor del 50 %, con una mediana de 69 meses. Su incidencia varía entre 1 a 1,5 por 100.000 habitantes, mientras que su prevalencia sería de 3 por 100.000 habitantes. Este informe evalúa ruxolitinib para el tratamiento sintomático de pacientes adultos con mielofibrosis primaria, y deferasirox para pacientes con sobrecarga férrica debido a transfusiones sanguíneas. Esta condición de salud no cuenta con cobertura financiera en la actualidad. Se considerarán para su evaluación aquellas solicitudes realizadas conforme al Reglamento que establece el proceso destinado a determinar los diagnósticos y tratamientos de alto costo con sistema de protección financiera, según lo establecido en los artículos 7° y 8° de la Ley N° 20.850. Estas solicitudes no son vinculantes para el Ministerio de Salud, debiendo, sin embargo, tomar especialmente en cuenta aquellas solicitudes y opiniones que hayan sido realizadas por sus comisiones técnicas asesoras y por las asociaciones de pacientes incluidas en el Registro de Asociaciones de Pacientes que crea la Ley 20.850. De igual forma, para ser incorporadas en el proceso de evaluación científica de la evidencia, cada intervención debe cumplir con los criterios establecidos en el Artículo 6o del Reglamento mencionado, según lo indicado en el Numeral 9 del presente informe. TECNOLOGÍAS SANITARIA DE INTERÉS: Ruxolitinib es un Inhibidor selectivo de las quinasas asociadas a Janus (JAK) JAK1 y JAK2. Ruxolitinib inhibe la transducción de señales de JAK-STAT y la proliferación celular. Deferasirox es un ligando tridentado que se une al Fe con una alta afinidad, en una proporción de 2:1. Promueve la excreción de Fe, principalmente por heces. EFICACIA DE LOS TRATAMIENTOS: Deferasirox: No se identificaron revisiones sistemáticas ni ensayos que evaluaran el efecto de usar deferasirox en pacientes diagnosticados con mielofibrosis, con sobrecarga férrica crónica debida a transfusiones sanguíneas. Se pesquisó una revisión sistemática sobre una evaluación similar, que se estimó podía constituir evidencia indirecta (en pacientes con mielodisplasia), pero ésta no identificó ningún estudio. Ruxolitinib: Se identificaron 2 ensayos aleatorizados y 1 revisión sistemática que evaluaban los efectos de usar ruxolitinib en comparación a la mejor alternativa de tratamiento disponible en personas con mielofibrosis primaria, post policitemia vera o post trombocitosis esencial. De acuerdo a esta evidencia se observó que el uso de ruxolitinib podría disminuir la mortalidad; sin embargo, podría aumentar el riesgo de trombocitopenia y probablemente aumenta el riesgo de anemia. No está claro si mejora los síntomas de la enfermedad o la calidad de vida del paciente. ALTERNATIVAS DISPONIBLES: Los pacientes con un riesgo intermedio o alto y menores a 65 años son candidatos a transplante alógeno de médula ósea, lo que se considera una terapia curativa de la enfermedad (16,17). En muchos casos, se utilizan inhibidores JAK1/JAK2 para mejorar la condición del pacientes y hacerlo elegible a transplante. En general, la mayoría de los pacientes con mielofibrosis presentará anemia severa en alguna etapa de la enfermedad. Para el tratamiento de la anemia, los pacientes con mielofibrosis cuentan con varias alternativas, de acuerdo al grado de severidad. Se recomienda realizar transfusión sanguínea en pacientes con anemia severa (16,17). Luego, pacientes con anemias moderadas sin esplenomegalia importante son elegibles para agentes estimulantes de la eritropoyesis (eritropoyetina, darbepoetina) en primer lugar (16,17), andrógenos (principalmente danazol, testosterona y fluoximesterona), e inmunomoduladores (talidomida, lenalidomida y pomalidomida), como alternativas. En pacientes con transfusiones sanguíneas, una proporción importante necesitará agentes quelantes de hierro por presentar sobrecarga férrica. Para este grupo de pacientes, las alternativas de tratamiento serían deferasirox, deferoxamina y deferiprona. En general, los síntomas constitucionales de esta enfermedad (fundamentalmente la esplenomegalia) se tratan con ruxolitinib. Como alternativa terapéutica, se ha utilizado de manera anterior agentes citorreductores como hidroxiurea o hidroxicarbamida. La irradiación esplénica y esplenectomía solo se recomienda tras la falla a estos tratamientos iniciales. Por último, en el caso de ruxolitinib, si bien su mecanismo de acción implica la mutación del tipo JAK, el tratamiento se utiliza igualmente en pacientes negativos para esta mutación, por la unión del fármaco sitios diferentes de donde se encuentra esta mutación. Actualmente, las transfusiones sanguíneas son generalmente cubiertas por los presupuestos históricos de los hospitales públicos, mientras que los trasplantes de médula ósea son incluidos en Programa de Prestaciones Valoradas (PPV). Los tratamientos para síntomas constitucionales de la enfermedad y la esplenomegalia no cuentan con ningún tipo de cobertura. RESULTADOS DE LA BÚSQUEDA DE EVIDENCIA: No se identificaron revisiones sistemáticas evaluando la pregunta de interés. Tampoco se identificaron ensayos relevantes en la búsqueda adicional. En ausencia de evidencia directa, se evaluó la evidencia de uso de deferasirox para el manejo de la sobrecarga férrica en otras patologías hematológicas. Se identificaron revisiones sistemáticas de alta calidad en talasemia (18) anemia de células falciformes (19) y mielodisplasia (20). Solo esta última fue juzgada como posible evidencia indirecta que pudiese informar la decisión clínica sobre la pregunta de interés. Sin embargo, esta revisión concluyó que no existían estudios adecuados sobre deferasirox en mielodisplasia. CONCLUSIÓN: Para dar cumplimiento al artículo 28° del Reglamento que establece el proceso destinado a determinar los diagnósticos y tratamientos de alto costo con Sistema de Protección Financiera, según lo establecido en los artículos 7°y 8° de la ley N°20.850, aprobado por el decreto N°13 del Ministerio de Salud, se concluye que el presente informe de evaluación se considera no favorable para deferasirox, de acuerdo a lo establecido en el Título III. de las Evaluaciones Favorables de la Norma Técnica N° 0192 de este mismo ministerio. Para dar cumplimiento al artículo 28° del Reglamento que establece el proceso destinado a determinar los diagnósticos y tratamientos de alto costo con Sistema de Protección Financiera, según lo establecido en los artículos 7°y 8° de la ley N°20.850, aprobado por el decreto N°13 del Ministerio de Salud, se concluye que el presente informe de evaluación se considera favorable para ruxolitinib, de acuerdo a lo establecido en el Título III. de las Evaluaciones Favorables de la Norma Técnica N° 0192 de este mismo ministerio.

Ruxolitinibe para o tratamento de mielofibrose / Ruxolitinib for the treatment of myelofibrosis

CONTEXTO: A mielofibrose mieloproliferativa pode apresentar-se como um transtorno novo (mielofibrose primária - MFP) ou evoluir secundariamente a partir de policitemia vera anterior ou trombocitemia essencial (MF Pos-PV ou MF Pos-TE respectivamente). O termo neoplasia mieloproliferativa (NMP) associada a mielofibrose tem sido sugerido para abranger todas estas entidades. Independentemente de a mielofibrose ser primária ou secundária, a doença é caracterizada por uma proliferação clonal de células estaminais hematopoiéticas associada a um padrão estromal característico, a um esfregaço de sangue leuco eritroblástico e a níveis elevados de várias citocinas inflamatórias e pró-angiogênicas. TECNOLOGIA: Ruxolitinibe. PERGUNTA: Ruxolitinibe é eficaz e seguro para o tratamento de mielofibrose? EVIDÊNCIAS: Ruxolitinibe foi melhor do que o placebo para o desfecho sobrevida global, redução do tamanho do baço e qualidade de vida. Não houve diferenças estatisticamente significativas entre ruxolitinibe e melhor terapia disponível (BAT) para sobrevida global e sobrevida livre de progressão. Ruxolitinibe foi melhor do que BAT para os desfechos qualidade de vida e redução do baço. O risco de eventos adversos não hematológicos de grau 3 ou 4 (incluindo fadiga, artralgia, náusea, diarreia, dor nas extremidades e pirexia) foi semelhante entre ruxolitinibe e placebo ou BAT. A confiança nas estimativas dos resultados dos ensaios clínicos incluídos na revisão sistemática foi baixa devido ao viés de desenho e às suas amostras limitadas que resultaram em resultados imprecisos. Além disso, os dados devem ser interpretados com cautela, pois são baseados em estudos patrocinados pela indústria. CONCLUSÕES: A evidência foi considerada insuficiente para conclusões consistentes sobre a eficácia e segurança do ruxolitinibe no tratamento da mielofibrose. São necessários mais estudos que comparem o ruxolitinibe com as opções terapêuticas disponíveis.